洛克菲勒大学利用细菌基因产品的计算模型开发的一种全新的抗生素似乎甚至可以杀死对其他抗生素有抗性的细菌。根据发表在《科学》上的一项研究，这种被称为cilagicin的药物对小鼠有效，另外还采用了一种新的机制来对抗MRSA、C. diff和其他许多危险的感染。

这些发现意味着计算机模型可能被用来开发一类新的抗生素。洛克菲勒大学的Sean F. Brady说道：“这不仅仅是一个很酷的新分子，它是对药物发现的一种新方法的验证。这项研究是计算生物学、基因测序和合成化学共同揭开细菌进化的秘密的一个例子。”

采取行动的细菌战争的年代

细菌花了几十亿年的时间发明了新的方法来杀死对方，因此，我们的许多最有效的抗生素源自细菌也就不足为奇。除了青霉素和其他一些源自真菌的著名抗生素外，大多数抗生素首先被细菌用作武器来打击其他细菌。

Evnin教授兼基因编码小分子实验室负责人Brady说道：“数百年的进化赋予了细菌参与战争和杀死其他细菌的独特方式，而它们的敌人不会产生抗药性。抗生素药物的发现曾经主要包括科学家在实验室中培养链霉菌或芽孢杆菌并将其秘密装入瓶中以治疗人类疾病。”

但随着耐抗生素细菌的增加，迫切需要新的活性化合物--我们可能正在耗尽容易利用的细菌。然而难以计数的抗生素可能隐藏在顽固细菌的基因组中，而这些细菌在实验室中的研究非常棘手或不可能。Brady说道：“许多抗生素来自细菌，但大多数细菌无法在实验室中生长。由此可见，我们可能错过了大多数抗生素。”

在土壤中寻找抗菌基因并在更适合实验室的细菌中培养它们是Brady实验室在过去15年里一直倡导的另一种策略。但即使这种方法也有一定的缺点。大多数抗生素来自锁定在名为“生物合成基因簇”的细菌基因簇中的基因序列，这些基因簇一起工作以共同编码一些蛋白质。但就目前的技术而言，这种基因簇往往是无法进入的。

Brady指出，细菌非常复杂，所以能对一个基因进行排序并不意味着人们就知道细菌将如何开启它来生产蛋白质，“有成千上万个未定性的基因簇，而我们只弄清楚了如何激活其中的一小部分”。

一个新的抗生素库

由于无法解开许多细菌基因簇而感到沮丧，Brady及其同事转向了算法。通过分离DNA序列中的遗传指令，现代算法可以预测具有这些序列的细菌将产生的抗生素类化合物的结构。然后有机化学家可以利用这些数据在实验室里合成预测的结构。

它可能并不总是一个完美的预测。Brady说道：“我们最终得到的分子可能是，但不一定是这些基因在自然界中会产生的东西。我们并不担心它不是完全正确的--我们只需要合成的分子足够接近，它的作用跟自然界中进化的化合物相似。”

Brady实验室的博士后助理Zonggiang Wang和Bimal Koirala开始在一个巨大的遗传序列数据库中搜索有希望的细菌基因，这些基因被预测为参与杀死其他细菌，而且以前没有被研究过。在这种情况下，尚未被探索的“cil”基因群因其与参与制造抗生素的其他基因相近而脱颖而出。研究人员适时地将其相关序列输入一个算法，该算法提出了一些cil可能产生的化合物。其中一种被称为cilagicin的化合物被证明是一种活性抗生素。

Cilagicin在实验室中可靠地杀死了革兰氏阳性细菌，且没有伤害到人类细胞，另外还(一旦对用于动物的化学成分进行了优化)成功地治疗了小鼠的细菌感染。特别令人感兴趣的是，cilagicin对几种抗药性的细菌有着很强的杀伤力，即使在跟专门为抵抗cilagicin而生长的细菌对决，这种合成化合物也占上风。

Brady、Wang、Koirala及其同事确定，cilagicin通过结合两种分子C55-P和C55-PP发挥作用，这两种分子都有助于维持细菌细胞壁。现有的抗生素如杆菌素则会结合这两种分子中的一种，但从来没有同时结合，而细菌往往可以通过用剩余的分子拼凑出一个细胞壁来抵抗这种药物。研究小组怀疑，cilagicin将这两种分子脱机的能力可能会成为防止抗药性的一个不可逾越的障碍。

Cila不过gicin离人体试验还很远。在后续研究中，Brady实验室将进行进一步的合成以优化该化合物并在动物模型中针对更多不同的病原体进行测试以确定它在治疗哪些疾病方面可能最有效。

然而除了cilagicin的临床意义之外，这项研究还展示了一种可扩展的方法，研究人员可以用它来发现和开发新的抗生素。Brady说道：“这项工作是一个最好的例子，它说明可以发现隐藏在一个基因簇中的东我们认为，我们现在可以用这种策略解开大量的新型天然化合物，我们希望这将提供一个令人兴奋的新候选药物库。”